方向：RFA联合辅助治疗

RFA联合治疗改善疗效 Goldberg针对实体肿瘤热消融及辅助治疗的研究进展和临床应用作了精辟的报告。他认为，由于常规治疗手段的不足及局限性，对于非手术适应证的肝癌患者，临床上迫切需要安全、有效的肿瘤局部治疗手段。近年来，RFA因创伤小、易操作、疗效显著等优点，成为肝癌综合治疗的新方法。由于肿瘤的形成因素较复杂，RFA联合治疗已成为提高肝癌疗效的主要研究方向，联合治疗模式包括RFA联合经导管动脉栓塞术（TAE）和RFA联合化疗。 研究证实，RFA前行TAE有助于减少血流“热沉效果”，患者3年生存率可达44%。该治疗策略多适用于血供丰富的HCC，但介入操作具有一定的创伤性。近年来，大量抗肿瘤药物的出现及纳米药物靶向传递技术的发展，为RFA联合治疗提供了更好的辅助方法。RFA联合抗肿瘤药物可能适用范围更广，并可有效提高RFA疗效。 联合治疗提高疗效机制 初步研究显示，辅助应用多柔比星主要是通过增强细胞氧化及硝化应激反应、上调凋亡通路及调控热休克蛋白（HSP）的产生等机制改善热消融作用的。 上调凋亡通路诱导细胞凋亡是应用辅助制剂提高热消融效果的重要作用机制。多项动物试验显示，脂质体多柔比星可显著提高凋亡产物半胱氨酸蛋白酶-3（caspase-3）的表达。同时，由于热消融可导致消融周边组织的血管扩张，血流缓慢，促使肿瘤区域的多柔比星浓度升高，其浓度可达到对照组的6~7倍。 上调细胞应激通路脂质体中含较多的不饱和脂肪酸，可提供γ-GLA（亚麻酸）和BSO（一种合成氨基酸），不可逆转地抑制γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶，从而消耗细胞的代谢物，产生自由基引起细胞凋亡。研究表明，不饱和脂肪酸增加细胞毒性的原因是诱导氧化应激，并增加脂质过氧化。 Goldberg的研究显示，RFA联合包含GLA的脂质体制剂可增加细胞应激、细胞凋亡和与肿瘤破坏有关的标志物，有可能增强肿瘤边缘细胞的杀伤力，进一步提高热消融效果。 抑制HSP产生HSP的产生可使细胞耐热，同时又限制了RFA致热损伤的程度及范围。RFA凝固区边缘区域HSP的过表达提示，通过有效调节该通路可进一步提高消融疗效。研究表明，消除凋亡边缘区域HSP的产生，可能提高RFA治疗大体积肿瘤的能力。应用人热休克因子-1（HSF-1）缺陷动物和给予脂质体quercitin（懈皮素，HSP的抑制剂）的动物试验显示，两者均比对照组治疗后产生更大凝固坏死范围。 增加DNA破坏活体试验已证实，RFA联合放疗可提高DNA破坏产物的表达。动物试验提示，两者联合应用可改善生存期，但该项联合方案临床应用的相关报道尚不足。今后，随着三维适型放疗技术的提高，热消融联合放疗的临床研究将成为重要的研究方向。 联合脂质体药物试验正开展 目前有一种多柔比星热敏脂质体，当温度＞39.5℃时，可选择性地释放药物，已成为RFA联合治疗的研究热点。两者联合的优势是：

①以可控方式增大消融区域体积；

②增加杀伤消融边缘区域肿瘤细胞的能力；

③通过完全热消融提高对直径＞3cm的HCC和转移性肝癌病灶的疗效。 一项比较多柔比星热敏脂质体联合RFA和RFA单独应用治疗不可手术切除性肝细胞癌疗效的Ⅲ期临床试验正在进行。相信不久后，更多的脂质体化疗药物会逐步进入联合治疗领域发挥作用。 （北京大学肿瘤医院杨薇发自美国纽约）