Simone
肿瘤免疫治疗是通过调动机体的免疫系统,增强抗肿瘤免疫力，从而抑制和杀伤肿瘤细胞。肿瘤免疫治疗是当前肿瘤治疗领域中最具前景的研究方向之一。PD-1(programmeddeath-1)是在凋亡的T细胞杂交瘤中得到的，由于其和细胞凋亡相关而被命名为程序性死亡-1受体，PD-1程序性死亡受体是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员。PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达，是激活型T细胞的一种表面受体。PD-1有两个配体，分别是PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)。机体内的肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活。PD-L1与PD-1联接后，T细胞功能被抑制，不能向免疫系统发出攻击肿瘤的信号。PD-1/PD-L1抑制剂可以阻断PD-1与PD-L1的结合，阻断负向调控信号，使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答。PD-1和PD-L1的抑制剂在多种肿瘤中疗效显著。本文就PD-1/PD-L1抑制剂的现况及对恶性肿瘤特别是肺癌临床疗效的研究进展进行简单介绍。
一、PD-1/PD-L1抑制剂的研究现况
1、pembrolizumab(Keytruda)pembrolizumab是一种高亲和力的结合PD-1的人源化IgG4-kappa抗体。美国食品药品管理局(FDA)批准pembrolizumab用于治疗晚期或无法手术切除的对其他药物无响应的黑色素瘤。一项单独使用治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的Ⅰ期临床试验(KEYNOTE-001)结果表明，pembrolizumab的毒副反应常可被患者接受，3~5级不良事件率较低,晚期NSCLC患者对其耐受良好，肿瘤细胞高表达PD-L1患者的疗效改善明显。目前FDA已批准用于治疗既往化疗或靶向治疗失败的非小细胞肺癌，是首个被批准用于非小细胞肺癌的免疫治疗药物。
2、nivolumab(Opdivo)nivolumab是一种抗PD-1的单克隆药物，仅作为二线或三线治疗药物被研发出来。nivolumab现已被FDA批准用于鳞状细胞肺癌的二线治疗。有研究表明，pembrolizumab和nivolumab的治疗效果相近。研究评估了PD-L1的表达，虽评分标准不同，但结果类似，PD-L1表达的患者疗效比较明显。目前nivolumab已在日本上市，适应证是黑色素瘤，而其在美国提交上市申请的适应证为非小细胞肺癌。此外，处于Ⅲ期临床试验中的适应证还包括肾细胞癌。
3、其他PD-L1抑制剂avelumab(MSB0010718C)是完全人源化的PD-L1IgG1抗体，其抑制PD-1与PD-L1的结合。早期研究提示其抗肿瘤机制还可能与抗体依赖的细胞介导的细胞毒性相关,可用于卵巢癌及胃癌的治疗。目前avelumab还被用于尝试治疗多种实体瘤，尤其是非小细胞肺癌和Merkel细胞癌。MP-DL3280A(RG7446)是抗PD-L1的单克隆抗体，适用于PD-L1阳性患者。研究表明，在NSCLC患者中的总缓解率达到23%,在吸烟的患者中缓解率更高，此外在晚期三阴性乳腺癌中也表现出了持久的疗效。durvalumab(MEDI4736)是一种PD-L1抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌处于Ⅲ期临床研究阶段，对黑色素瘤的治疗处于Ⅰ期临床研究阶段。一项Ⅰ期临床试验结果显示，durvalumab对于PD-L1阳性和阴性的患者的缓解率分别为39%和5%。目前durvalumab还被应用于晚期鳞状细胞癌生物标志物驱动的Lung-MAP试验中。pidilizumab是针对PD-1的人源性的IgG-1κ重组单克隆抗体，目前处于Ⅱ期临床研究阶段，拟适应证包括大B细胞淋巴瘤、胶质细胞瘤和多发性骨髓瘤。有研究表明pidilizumab联合利妥昔单抗治疗复发性滤泡型淋巴瘤有效,且患者耐受性良好。MSB0010718C是一种PD-L1抑制剂，目前处于Ⅰ期临床阶段，正在进行的适应证包括乳腺癌、结肠癌、肾癌等。AMP-514和AMP-224目前都处于Ⅰ期临床试验阶段。AMP-514计划进行的临床适应证包括晚期恶性肿瘤。AMP-224的临床适应证主要是晚期肿瘤,包括黑色素瘤、皮肤T细胞淋巴瘤及不确定的实体肿瘤等。
二、PD-1/PD-L1抑制剂对不同肿瘤的临床疗效
1、非小细胞肺癌非小细胞肺癌(NSCLC)的临床研究中，nivolumab和pembrolizumab在NSCLC经治患者和其他患者中均显示出较高的活性。nivolumab治疗NSCLC经治患者，可以使总缓解率达到17%，缓解的持续时间可以达到18个月以上。所有剂量的研究显示鳞状细胞癌患者中位总生存期为9.2个月，非鳞状细胞癌患者中位总生存期为10.1个月。pembrolizumab(Keytruda)的总缓解率可达到21%。PD-L1阳性的NSCLC患者的总缓解率为19%~23%，PD-L1阴性的NSCLC患者的总缓解率为9%~13%。因此表达PD-L1的肿瘤对这些药物更加敏感，但是在PD-L1阴性的患者中也有缓解的情况。PD-L1抑制剂MEDI4736在所有的NSCLC患者中的总缓解率达到23%。其Ⅰ期临床试验结果表明，对PD-L1阳性和阴性的患者的缓解率分别为39%和5%。因此MEDI4736对PD-L1阳性患者的缓解率更高。此外针对NSCLC的287例患者，PD-L1高表达的患者接受MPDL3280A治疗明显比多烯紫杉醇效果好，患者ORR和PFS分别为:38%vs.13%,9.7个月vs.3.9个月。比较PD-L1阳性和PD-L1阴性的患者,ORR和PFS分别为：18%vs.8%，3.3个月vs.1.9个月。因此，MPDL3280A对PD-L1阳性患者的治疗效果更好。
2、恶性胸膜间皮瘤胸膜间皮瘤(pleuralmesothelioma,PM)是一种原发于胸膜间皮的罕见、侵袭性恶性肿瘤，治疗选择极其有限。一项Ⅰb期临床试验研究表明，在25例胸膜间皮瘤患者中，接受keytruda治疗后总缓解率(ORR)为28%，且48%的患者病情稳定，疾病控制率达到76%。20%以上患者出现治疗相关不良事件，包括疲乏(24%)、恶心(24%)。研究中未发生治疗相关不良事件的停药,也无治疗相关的死亡事件。因此keytruda治疗恶性胸膜间皮瘤疾病具有较好的疗效。
三、展望随着精准医疗概念的提出，有关免疫治疗与肿瘤基因突变关系的研究得到越来越多的关注。PD-1/PDL1免疫疗法是当前备受瞩目的一类抗癌免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御肿瘤，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使肿瘤细胞死亡，适用于多种类型肿瘤。各研究机构逐步开展相应的临床项目，调查单药疗法和联合疗法用于多种癌症的治疗，以发掘该类药物的临床价值。目前，opdivo在日本已适用于黑色素瘤，在美国适用于黑色素瘤和非小细胞肺癌，在欧盟喜获批黑色素瘤适应证，同时opdivo用于肺癌治疗的申请已获得欧盟CHMP支持。默沙东公司的keytruda在美国已获批黑色素瘤适应证，并有望近期通过非小细胞肺癌适应证批准。同时keytruda黑色素瘤申请已获得CHMP支持。而阿斯利康公司的MEDI4736和罗氏公司的RG7446目前尚未收获任何适应证。全球知名医药市场调研机构EvaluatePharma预测，opdivo将成为最成功的PD-1免疫疗法之一。新靶点的研究和开发是目前抗体研究的趋势。目前针对PD-1/PD-L1的研究比较集中，缺少新靶点的开发。同时随着肿瘤联合治疗逐渐规范化，免疫治疗+的模式也越来越清晰，成为未来肿瘤治疗的方向。目前生存期延长2.5~6个月才能被认为是有临床意义，何种药物组合可以达到这个新标准还有待研究。应深入开展多种临床试验，从而发现免疫治疗药物的最佳用药方案，为安全、有效、合理的用药提供依据。文章来源：中国肿瘤临床
