Simone
王红霞肿瘤医学论坛2015-06-2415:53:191987年，斯拉蒙等报道了人表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2）在人类乳腺癌发病机制中的作用。约20%乳腺癌患者HER2表达阳性。人表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2）是表皮生长因子酪氨酸激酶受体家族的成员，该基因定位于人染色体17p21。正常情况下，细胞表面HER2蛋白约1万-5万个，15%-20%的乳腺癌患者HER2基因扩增或受体蛋白高表达HER2。HER2表达量可多达200万个，为正常细胞的10-100倍。在HER2靶向治疗之前，HER2+乳腺癌预示着预后差的群体。1997年FDA批准抗HER2的分子靶向治疗药物——曲妥珠单抗治疗，为晚期乳腺癌开创了分子靶向治疗时代的到来。近年来，随着另外3个HER2靶向治疗药物——拉帕替尼（Tykerb）、帕妥珠单抗（Perjet
a）和抗体偶联药物T-DM1（Kadcyla）的批准应用，进展期HER2阳性乳腺癌患者的预后得到进一步显著改善。转移性HER2+乳腺癌不再呈现快速进展的病程，平均存活时间超过3年。这些新的HER-2靶向治疗药物的批准促使2014年5月ASCO第一个特异性针对晚期HER2阳性乳腺癌全身治疗临床指南的发布。由于大脑是HER2阳性乳腺癌患者的庇护所，HER2阳性患者脑转移的发生比率高达50％，ASCO同期也发布了关于这一特殊亚型患者脑转移管理的指南。目前抗HER2治疗已广泛应用于HER2阳性乳腺癌术前新辅助治疗、术后辅助治疗及转移性患者的姑息治疗。随大量随机对照临床研究的进行，肿瘤界就抗HER2治疗的作用机制及临床疗效基本达成共识，但同时也存在一些争议。比如：预测抗HER2治疗疗效的有效生物学标志物缺乏，抗HER2治疗耐药问题显著；抗HER2治疗联合化疗、内分泌治疗有效性的探讨及其最佳方案、时机、用药顺序、最佳疗程等。本文笔者就乳腺癌抗HER2治疗的共识与进展进行了系统回顾与探讨。1抗HER2治疗在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的应用新辅助治疗达到病理学完全缓解（pCR）的患者，肿瘤复发率显著降低，生存期显著延长。与单纯化疗相比，曲妥珠单抗联合化疗用于新辅助治疗，能显著提高HER2阳性乳腺癌的pCR率。Buzdar等报道了42例HER2+乳腺癌患者随机接受
①紫杉醇序贯FEC化疗或
②化疗+曲妥珠单抗，结果显示：曲妥珠单抗组pCR（65%vs26%）和3年DFS率（100%vs85.3%）显著提高。III期NOAH研究对235例局部晚期乳腺癌和炎性乳癌患者采用曲妥珠单抗联合或单纯化疗在新辅助治疗中的应用，主要研究终点是无事件生存期(event-freesurvival，EFS)。结果显示在化疗基础上加用曲妥珠单抗能显著提高pCR(43%vs22%;p=0.0007)和3年EFS率(71%vs56%,HR0.59;p=0.013)。ACOSOGZ1041证实：曲妥珠单抗联合蒽环和紫杉类化疗方案，无论是P周疗-FEC+曲妥珠单抗，还是FEC-P周疗+曲妥珠单抗，两组的pCR相同(54.2%vs56.5%)。第二代方案双重抗HER2与化疗的联合，国际多中心开放II期NeoSphere研究探讨TH(多西他赛+曲妥珠单抗)、THP或HP方案的新辅助疗效。417例HER2阳性(IHC3+或FISH+)乳腺癌患者(Ⅱ期或Ⅲ期，包括局部进展)随机接受术前TH、THP、HP或TP4个周期的新辅助治疗，显示THP治疗组获得的pCR显著高于TH组(P=0.0141)和TP组（P=0.003），多西他赛+曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗组患者获得显著更高的pCR率（45.8%）。曲妥珠单抗+拉帕替尼联合新辅助亦有几项研究结果公布，但未有肯定性结果。其中NeoALTTO研究分为三组
①拉帕替尼联合紫杉醇；
②曲妥珠单抗联合紫杉醇；
③拉帕替尼联合曲妥珠单抗及紫杉醇。三组pCR分别为24.7%vs29.5vs51.3%，p=0.0001。2013年圣安东尼奥会议上公布的EFS和OS分析更新结果显示p值无统计学差异。NSABPB-41研究得出的也是阴性结论。其它三个研究CALGB40601、CHER-LOB与TRIOB07均是小样本研究，其中TRIOB07研究显示TCH方案与H+L联合双靶向相比pCR率相仿。2抗HER2治疗在HER2阳性乳腺癌辅助治疗中的应用4项经典的大型临床研究NCCTGN9831、NSABP-B31、HERA、BCIRG-006探讨了抗HER2治疗在辅助治疗中的应用，结果均显示：曲妥珠单抗降低了乳腺癌患者的复发和死亡风险。NCCTGN-9831研究表明曲妥珠单抗与紫杉醇同时应用较序贯应用患者肿瘤复发风险还能进一步降低25%，因此建议曲妥珠单抗与紫杉醇同时使用。HERA研究中随机分为曲妥珠单抗1年治疗组、2年治疗组及观察组。中位随访2年结果显示：1年治疗组疾病复发风险降低36%，死亡风险降低34%；延迟用药患者也显示生存获益；2年延长用药无病生存无显著统计学差异。BCIRG-006研究探讨了
①AC-TH方案；
②TCH方案化疗；
③对照组为不含曲妥珠单抗的AC-T方案。2009年报道了平均随访65个月的结果：两试验组的5年DFS率分别为84%和81%，均显著高于对照组（75%）；5年OS率分别为92%和91%，均显著高于对照组（87%）。两试验组DFS和OS无显著差异。不含蒽环类的TCH方案心脏安全性优于AC-TH方案。帕妥珠单抗基于II期临床研究中pCR的显著获益于2013年9月获得FDA加速审批用于早期乳腺癌的新辅助治疗。AFFINITY研究(NCT01358877)评估了其在辅助治疗中的应用。Katherine研究（N=1448）对接受新辅抗her2及化疗后未达到病理完全缓解的患者对比赫赛汀与T-DM1治疗的疗效。试验正在进行，预计将于明年年底完成。KAITLIN研究设计探讨了T-DM1+帕妥珠单抗取代紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗在辅助治疗中的应用。这些临床研究结果的公布会为我们提供更多的临床选择与依据。ALTTO研究是曲妥珠单抗和拉帕替尼序贯给药及联合给药的III期辅助治疗研究，比较单用拉帕替尼、单用曲妥珠单抗、曲妥珠单抗序贯或联合拉帕替尼的疗效，2010年1月招募入组7165例患者。中国部分医院也参加了这项临床试验。结果表明拉帕替尼联合/序贯曲妥珠单抗(T+L或T→L)和曲妥珠单抗单药组(T)相比，未增加DFS/OS获益。那拉提尼（Neratini
b）是一种口服不可逆泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制ErbB1和ErbB2。2014年7月III期临床研究（ExteNET）数据公布。对2812例早期HER2阳性乳腺癌患者在完成赫赛汀辅助治疗后，随机分配接受1年neratinib或安慰剂辅助治疗。数据表明，neratinib与安慰剂相比使DFS改善33%，p=0.0046。此外，neratinib使次要终点原位性管腺癌无病生存期（DFS-DCIS）改善达37%，同样具有统计学显著差异（p=0.0009）。同年4月，neratinib一项II期研究（I-SPY2）的积极数据亦表明neratinib用于HER2阳性乳腺癌时疗效罗氏赫赛汀，可能成为未来抗HER2治疗的一剂重磅药物。3抗HER2治疗在HER2阳性转移性乳腺癌治疗中的应用2014年5月6日，ASCO在《临床肿瘤学杂志》上在线发布了两个关于HER2阳性晚期乳腺癌治疗的临床指南。专家建议抗HER2靶向治疗应贯穿于一线、二线及抗HER2治疗进展后的多线治疗中。多项研究显示曲妥珠单抗与多种化疗药有相加或协同作用，其中曲妥珠单抗与紫杉类联合可作为一线首选方案。曲妥珠单抗与长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨、脂质体阿霉素联用有效率分别为30%～86%。一项随机对照研究比较了紫杉类和长春瑞滨分别联合曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效，有效率（40%vs51%）和疾病进展时间（8.5mvs6m）无显著统计学差异。两项III期随机对照研究比较了紫杉类联合曲妥珠单抗基础上加用卡铂的三药联合方案是否优于两药联合方案。其中一项研究显示三药联合组的有效率（52%vs36%）和无进展生存期（10.7mvs7.1m），均显著优于两药联合组。BCIRG007研究却显示在多西紫杉醇联合曲妥珠单抗的基础上加用卡铂并不能使疗效进一步提高，但由于三药联合组的多西紫杉醇剂量小，患者耐受性更好。总之，目前研究显示：含曲妥珠单抗三药联合较两药联合方案略有优势。对于晚期HER2阳性乳腺癌的一线治疗基于CLEOPATRAIII期随机对照研究结果，推荐帕妥珠单抗+曲妥单抗+紫杉类药物的联合。帕妥珠单抗是人源化HER2单克隆抗体，与曲妥珠单抗作用位点不同，它能抑制HER2同源性和异源性二聚体形成。CLEOPATRA研究显示帕妥珠单抗联合可显著提高PFS（18.5mvs12.4m,p＜0.001）与OS（37.6mvs没有达到，p=0.0008），两组患者生活质量基本相同。对于何种紫衫类药物与靶向的联合目前没有界定，CLEOPATRA研究中采用了多西他赛3周方案，尽管没有紫杉醇与双重抗HER2的数据，但认为可临床替代使用，以每周给药联合为优化选择（紫杉醇每周给药三周给药）。此外，我们寄望于PERUSE（NCT01572038）研究结果，该研究评价了帕妥珠单抗和曲妥单抗与不同紫杉烷类（紫杉醇，多西他赛，或白蛋白结合紫杉醇[Abraxane]）的联合，将有助于阐明哪一种紫杉烷是最佳的联合治疗方案。考虑到累积毒性，建议后46个月或达到最大临床反应时停止紫杉烷药物，维持双重HER2靶向治疗。对激素受体阳性患者可后期加入内分泌治疗。维持阶段疾病再次进展后，
